北魏景明三年（502年），独孤信出生。拓跋氏鲜卑之初，有三十六个部落（《北史》作四十六个部落），独孤信的先祖伏留屯，任部落大人，和拓跋氏一同兴起。和平年间（460年―465年），独孤信的祖父俟尼，以良家子的身份从云中郡镇守武川镇（今内蒙古武川县），并安家于此。独孤信父亲库者，为领民酋长，从小雄武豪迈，有节操义气，北州之人非常敬重佩服他。

独孤信容仪俊美，善于骑射。正光末年，与贺拔度等人一起斩杀了卫可孤，因而知名。北部边境丧乱，独孤信逃避到中山，成为葛荣的部下。独孤信年少，喜欢修饰自己，服饰色彩与众不同，军中称为独孤郎。

武泰元年（528年），尔朱荣击败葛荣，任命独孤信为别将，跟随征讨韩娄。独孤信单骑挑战，擒获贼寇渔阳郡王袁肆周，因功任员外散骑侍郎。不久，迁骁骑将军，镇守滏口。元颢进入洛阳，尔朱荣任命独孤信为前锋，和元颢党羽在黄河北面作战，打败乱军，拜安南将军，封爰德县侯。

建明初年，出任荆州新野镇将，兼任新野郡守。不久，升任荆州防城大都督，兼任南乡郡守。独孤信连续治理二郡，都是声望政绩。贺拔胜离京镇守荆州，就表奏独孤信任大都督。独孤信跟随贺拔胜进攻南梁的下溠戍，并将其攻克，升任武卫将军。永熙三年（534年），贺拔胜的弟弟贺拔岳被侯莫陈悦杀害，贺拔胜就命独孤信进入潼关，安抚贺拔岳留下的兵众。正好宇文泰已经统领了贺拔岳的军队，独孤信和宇文泰是同乡，小时二人相互很友好，见面后非常高兴。宇文泰趁机命独孤信到洛阳请示，抵达雍州，大使元毗又派独孤信返回荆州。不久朝廷征召独孤信入朝，北魏孝武帝元修对他十分信任。

孝武帝西行迁徙时，事情发生得很突然。独孤信单骑在泸涧追上了他。孝武帝赞叹说：“武卫将军竟然能够辞别父母，捐弃妻子儿女，从远方前来跟随我。时世混乱，就能看出忠良，这岂能是假话呀。”当即赐给独孤信御马一匹，晋爵为浮阳郡公，食邑一千户。

当时荆州虽被东魏占领，在当地百姓的心中仍眷恋本朝。朝廷于是任命独孤信为卫大将军、都督三荆州诸军事，兼任尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史，以招抚荆州百姓。独孤信抵达武陶，东魏派弘农郡守田八能率领蛮人东部之众，在淅阳抗拒独孤信；又派都督张齐民率步兵骑兵三千人，绕到独孤信后路。独孤信对他的部众说：“现在我们的兵力不足千人，而且腹背受敌。如果回过头来攻击张齐民，敌人会以为我们要逃跑，必然前来截击，不如先打败田八能。”于是奋力攻击，打败了田八能，张齐民也跟着溃败。

独孤信乘胜袭击荆州。东魏刺史辛纂率兵出来迎战。荆州士人平民感念独孤信的恩泽，独孤信又临阵讲明利害，荆州守军分崩离析。独孤信趁机发兵攻击，辛纂大败，向城内跑去进入城门，还没有来得及关闭城门，已被独孤信的都督杨忠等人赶上杀死。三荆于是平定。就地任命他为车骑大将军、仪同三司。东魏又派高敖曹、侯景等将领率军突然而至。独孤信认为敌众我寡，率领部下逃到南梁。在南梁居住三年，梁武帝准许他回到北方。独孤信的父母住在太行山以东，梁武帝问独孤信到哪里去，独孤信回答说：“侍奉君主，决无二心。”梁武帝认为他很讲信义，送给很多礼物。

大统三年（537年）秋，独孤信到达长安。他认为自己的行为有损国家的威望，就上书请求治罪。西魏文帝元宝炬交尚书省讨论。七兵尚书、陈郡王元玄等商议认为：边将督军，恭行天罚；军队被歼而至大败，国法不会放过。荆州刺史独孤如愿，身当重任，远袭襄、宛，斩杀敌军主帅辛纂，传首京师，论功应当赏赐。可惜，功绩未能善始善终，迅即沦落于他国，违背了朝廷的期望。然而，孤军数千，并无后援，贼众我寡，实难自保。皇恩已降，不应再绳之以法。从前，秦国宽恕孟明视，汉朝赦免李广利。后来都能改过立功，名垂青史。拿今天来比拟古人，也有成规可循。臣等商议，请陛下赦免独孤信的罪过，恢复原来的职务。”西魏文帝下诏说：“独孤信荆襄之战，实有大功。既遇强敌，力尽道阻，不肯降贼，还朝无路，权宜之计，不足为错。避难江南，履顺入险，情义始终，实可赞叹。况且谦虚退让，诚心谢罪，如果只商议降恩免罪，则不合随势而宜、变通事理之道。可转任骠骑大将军，加侍中、开府衔，其使持节、仪同三司、浮阳郡公之官爵照旧。”

不久任领军。随从宇文泰收复弘农，攻克沙苑。改封为河内郡公，食邑增加二千户。当时俘虏中有独孤信的亲属，才知道父亲已经去世。于是，公告于众，为之服丧守孝。随即，起复用为大都督，率军与冯翊王元季海进入洛阳，颍、豫、襄、广、陈留等地相继诚心归附。大统四年（538年），东魏将领侯景等人率军围攻洛阳。独孤信据守金墉城，随着敌军的进攻方向予以抵御，坚持了十几天，等到宇文泰抵达瀍水东岸，侯景等人才撤军。独孤信与李远为右军，作战失利，东魏攻占洛阳。大统六年（540年），侯景侵犯荆州，宇文泰命令独孤信与李弼从武关出兵。侯景撤军后，任命独孤信为大使，抚慰三荆。

不久，任陇右十州大都督、秦州刺史。起初，地方官员昏庸懦弱，政令悖谬，百姓有冤上诉，多年不能裁定。独孤信到秦州后，公事再无积压。他以礼义教化百姓，劝他们耕田养蚕，过了几年，公私两家都富足起来，流离的百姓有数万家自愿归附。由于他诚信之名远近皆知，所以宇文泰赐名为“信”。

大统七年（541年），岷州刺史、赤水蕃王梁仚定起兵反叛，诏令独孤信前去征讨。不久，梁仚定被其部下杀死，梁仚定的子弟又收编其残余部众。独孤信就率兵奔向万年，驻兵三交口。贼众全力拒守，独孤信乘机从一条隐秘的小道进军稠松岭。贼众没有料到独孤信军队从这里打来，一看势头不对，便溃逃而去。独孤信乘胜追击，直达城下，贼众出城投降。加授太子太保。邙山之战时，大军失利。独孤信和于谨收集散兵从后面袭击，惊扰了东魏高欢追击的骑兵，各路兵马因此得以保全。

大统十二年（546年），凉州刺史宇文仲和占据州城不愿去职，宇文泰命令独孤信率领开府怡峰前去征讨。宇文仲和环城固守。夜里，独孤信命令诸将用冲梯进攻东北角，他亲自率领壮士袭击西南角，天明时将城攻克，活捉宇文仲和，俘虏百姓六千户，全都解送到长安。授为大司马。大统十三年（547年），大军东征。当时因与柔然为敌，令独孤信移守河阳。

大统十四年（548年），升任柱国大将军，总括攻克下溠、保卫洛阳、占领岷州、平定凉州等战功，增加封爵，听任转授儿子们。于是，次子独孤善封魏宁县公，三子独孤穆封文侯县侯，四子独孤藏封义宁县侯，各食邑一千户；五子独孤顺封项城县伯，六子独孤陀封建忠县伯，食邑各五百户。独孤信在陇山以西多年，请求回朝，宇文泰不答应。有人从东魏来，告诉了母亲去世的消息。独孤信公告于众，服丧守孝。当时，西魏太子元钦与宇文泰巡视北部边境，顺便到河阳慰问独孤信。独孤信陈述哀苦之情，请求为母亲服满三年之丧，又不被允许。追赠独孤信之父库者为司空公，追封独孤信之母费连氏为常山郡君。大统十六年（550年），西魏大军东讨，独孤信率领陇山以西数万人随军，到崤坂而回，升任尚书令。六官建立后，任大司马。

西魏恭帝三年（556年），西魏恭帝拓跋廓被迫禅位于宇文泰之子宇文觉。宇文觉即位，建立北周，是为孝闵帝，升任独孤信为太保、大宗伯，晋封卫国公，食邑一万户。赵贵密谋诛杀宇文护，事败被处死。独孤信以同谋罪被免职，家居不久，晋公宇文护想杀掉他。由于独孤信一向很有名望，宇文护不打算公开他的罪过，逼迫他自尽于家中，独孤信时年五十五岁。

独孤信风度宏深高雅，有奇谋大略。宇文泰开辟霸业时，只据有关中之地。由于陇山以西地势优越便利，所以委任独孤信镇守，受到百姓怀念，声威远震邻国。东魏将领侯景投奔南梁时，魏收写了一篇声讨南梁的檄文，假称独孤信据陇右而不听从宇文氏，声言东魏并无关西之忧，想以此来威胁南梁。独孤信在秦州时曾因打猎而天晚，骑马入城，帽子歪了一点。第二天，官吏、百姓有戴帽的，都学着独孤信的样子歪戴着。他就是这样被邻境和士人百姓所看重。

元修：“世乱识贞良，岂虚言哉。”
杨坚：“风宇高旷，独秀生人，睿哲居宗，清猷映世。宏谟长策，道著于弼谐；纬义经仁，事深于拯济。方当宣风廊庙，亮采台阶，而世属艰危，功高弗赏。眷言令范，事切于心。”
令狐德棻《周书》：①“独孤信威申南服，化洽西州。信著遐方，光照邻国。………并以宏材远略，附凤攀龙，绩著元勋，位居上衮。而识惭明哲，咸以凶终，惜哉！信虽不免其身，庆延于后。三代外戚，何其盛欤。”；②“信美容仪，善骑射。”；③“信既少年，好自修饰，服章有殊于众，军中号为独孤郎。”；④“信风度弘雅，有奇谋大略。”